鼻咽癌医治的有用办法

　　鼻咽癌是我国最常见的头颈部的恶性肿瘤疾病，它与其他肿瘤相同，鼻咽癌的发病机制也不十分清晰，鼻咽癌的产生是一个多要素、多阶段、多进程的杂乱进程，它与病毒、环境要素严密相关，也与生物遗传、化学、物理要素有密切关系。鼻咽癌相关基因的研讨成为鼻咽癌医治的有用办法之一。

　　1、Bcl-2基因宗族

　　现在 已发现的Bcl-2基因宗族成员至少有16个，按功用分为两类，一类是按捺细胞凋亡的：如Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w、Bfl-1、Bag-1、mcl-1等；另一类是促进细胞凋亡的：如Bcl-G、mtd、Bax、Bcl-xS、Bad、Bak、Bid、Bik、Blk、hrk等。Bcl-2基因宗族成员很多，与鼻咽癌密切相关的而且研讨较多的有Bcl-2、Bax和Bcl-xL。

　　Bcl-2基因是迄今研讨最深化的凋亡调控基因之一，Bcl-2基因坐落18号染色体上，含有3个外显子和2个内含子。Bcl-2蛋白的高表达与特异性的t,14;18,q24;q21染色体易位有关。许多试验标明，Bcl-2基因首要按捺细胞凋亡和延伸细胞寿数。现在以为Bcl-2抗凋亡效果的或许机制有以下几种：作为细胞器的膜安稳蛋白，维护质膜不受过氧化物损害；按捺正在产生凋亡的细胞内质网中Ca2+的开释，改动细胞器的Ca2+以按捺凋亡；拮抗凋亡促进基因Bax，按捺和阻挠细胞色素C对caspase-3的活化；调理p53蛋白、细胞周期调控蛋白等蛋白推迟细胞凋亡。Bax含有6个外显子，编码三种蛋白质：Bax-α、Bax-β、Bax-γ。Bcl-2和Bax序列有45%的同源性，在体内Bax可构成同源二聚体Bax/Bax，当Bcl-2高表达时，可与Bax竞赛，构成Bax/Bcl-2异源二聚体。Bax首要是促进细胞凋亡。传统以为Bcl-2和Bax经过相互拮抗来调理细胞的凋亡，但近来的研讨标明Bcl-2和Bax也或许独登时调理凋亡。

　　Bcl-2、Bax基因蛋白在鼻咽癌安排中表达的阳性率别离为68%、76%；正常鼻咽黏膜安排表达阳性率别离为12%、16%，两者差异具显着性,P《0.01。Bcl-2、Bax基因蛋白表达与鼻咽癌患者的性别、年纪、临床分期、淋巴结搬运以及鼻咽癌对放疗的敏感性无相关性,P》0.05，但代表Bax、Bcl-2两个基因在细胞中表达份额的Bax/Bcl-2份额与鼻咽癌对放疗的敏感性相关,P》0.05，Bax/Bcl-2份额》1的鼻咽癌对放疗敏感性较高。

　　人体安排中有两种Bcl-x基因：Bcl-xL和Bcl-xS。研讨发现Bcl-xL能够按捺细胞凋亡，而Bcl-xS则能够避免细胞过度表达Bcl-2，然后促进细胞凋亡，Bcl-xL和Bcl-xS别离经过按捺和促进细胞凋亡来调理细胞的凋亡。闵玲等经过树立裸鼠人鼻咽癌模型，接种肿瘤细胞后将Bc1-xL反义寡核苷酸,ASODN、序列对照寡核苷酸,ODN皮下注射进行医治，运用ASODN序列特异性地与Bc1-xL的mRNA结合而阻断mRNA翻译，调理由基因到蛋白质的信息传递，按捺蛋白质的表达。成果发现Bcl-xL ASODN医治组裸鼠鼻咽癌的成长遭到显着按捺，抑瘤率为41.7%，其对应的Bcl-xL mRNA和蛋白水平显着下降，与对照组比较，差异有显着性,P《0.01。李继霞等采用人Bcl-xL基因的小搅扰RNA,siRNA序列，经过荧光素符号试剂盒符号siRNA；再将siRNA转入人鼻咽癌低分解上皮细胞株CNE-2Z细胞株，以调查siRNA按捺Bcl-xL表达的效果。发现各siRNA转染组Bcl-xL mRNA表达水平有不同程度的下调，下调范围在10%～70%之间，而在未转染对照组内Bcl-xL mRNA表达水平无显着改动；细胞成长增殖按捺率在必定范围内具有剂量依赖性,剂量添加，按捺率增高和时刻依赖性；各浓度siRNA转染组可不同程度诱导CNE-2Z细胞凋亡。

　　2、埋伏膜蛋白1,LMP-1基因

　　埋伏膜蛋白1,LMP-1基因是很多的EB病毒基因中已证明的致癌基因，定坐落细胞膜上，是一种转化蛋白，在细胞的信号传导及细胞骨架构成进程中具有重要效果。研讨标明，LMP-1可经过活化NF-kB，下调p16促进细胞成长，按捺细胞凋亡；LMP-1还能够经过NF-kB等细胞信号传导途径促B淋巴细胞和上皮细胞的增殖；LMP-1一起还能按捺肿瘤细胞分解，促进肿瘤细胞的搬运和躲避宿主的免疫反响。Kim HS等的研讨标明，CD99调控机体对NPC细胞的免疫反响，LMP-1可经过下调淋巴基质中CD99的表达，促进NPC在周围淋巴结的搬运。

　　研讨标明导入有用按捺LMP-1表达的小搅扰RNA,siRNA序列后，鼻咽癌C611细胞中LMP-1 mRNA水平下降90%以上，重复转染可使有用搅扰时刻延伸至96 h。LMP-1基因按捺后，EB病毒阳性的C611细胞增殖速度最多可下降至32.9%；细胞周期在G0-G1期受阻。在相同处理下，EB病毒阴性的HNE22细胞的成长则未遭到 影响 。谢莹等发现咽拭子法检测EB病毒,EBV埋伏膜蛋白1,LMP-1，LMP-1基因作为鼻咽癌的检测目标，灵敏度为91.7%，特异性为95.6%，可用于鼻咽癌确诊。

　　3、P53基因

　　P53基因坐落17p13.1，由10个内含子和11个外显子组成。野生型P53,wt P53是一种与细胞分裂周期有关的核磷酸化蛋白。wt P53的抗肿瘤机制首要有两个方面：一是经过调理细胞周期，P53的调理功用首要表现在对G1或G2/M期校正点的监测，与转录激活效果密切相关。另一方面，P53能够经过发动细胞凋亡进程发挥抑瘤效果，P53的几个相关转录靶位现已别离判定。经过Bax/Bcl-2，Fas/Apol，IGF2Bp3等蛋白，P53可完成对细胞凋亡的调控效果。Bcl-2/Bax是一对凋亡调理基因。P53能够上调Bax的表达水平以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡效果。刘宇等发现鼻咽鳞癌中P53和Bcl-2基因蛋白表达的阳性率别离为76.56%,49/64和89.06%,57/64，其阳性表达率与鼻咽鳞癌颈部淋巴结搬运有关，均P=0.01；而与患者的年纪、性别、临床分期和临床近期效果无关。一起发现P53蛋白表达阳性组中Bcl-2蛋白表达阳性率显着高于阴性组，差异有显着性,P《0.01，提示这两种基因都参加了鼻咽鳞癌细胞凋亡的调理，并经过对鼻咽鳞癌细胞凋亡的按捺终究导致肿瘤的产生和展开。

　　4、nm23-H1基因

　　肿瘤搬运按捺基因nm23由美国国立癌症研讨所的Steeg等于1988年初次发现，至今已发现nm23基因宗族中至少存在8个亚型，即nm23-Hl、nm23-H2、DR-nm23、nm23-H4、nm23-H5、nm23-H6、nm23-H7、nm23-H8。它们之间具有很大的同源性，编码的蛋白是由152个氨基酸组成的蛋白质，与二磷酸核苷激酶,NDPK的氨基酸序列具有高度同源性而具有NDPK活性，但又具有各自不同的生物学功用，其间nm23-Hl除了具有按捺肿瘤搬运效果外，还参加正常细胞的增殖发育和分解，现已发现nm23-H1参加调理细胞的发育，如影响转录、细胞的分解和增殖以及凋亡等，此外nm23-H1能够调理细胞对影响信号的反响，然后调理细胞信息传递进程，故临床上研讨得也最多。

　　NPC安排中nm23-H1蛋白阳性表达率为47.8%。NPC分期、淋巴结搬运、生存率及远处搬运与nm23-H1蛋白低表达有密切关系：前期,Ⅰ+Ⅱ期鼻咽癌安排中nm23-H1强阳性表达为39.2%，晚期,Ⅲ+Ⅳ期为18.8%，两组比较差异有显着性,P《0.05。无颈淋巴结搬运的37例NPC安排中nm23-H1的表达率为75.7%,28/37，有颈淋巴结搬运,指限制在颈部区域淋巴节的78例阳性表达率为34.6%,27/78，两组比较差异有显着性,P《0.01。nm23-H1表达阳性者远处搬运,骨、肺、肝等率为10.1%，表达阴性者为28.3%，两组比较差异有显着性,P《0.05；研讨一起标明，nm23-H1阳性的鼻咽癌患者的生存率显着比nm23-H1阴性的患者高。

　　检测nm23-H1蛋白在鼻咽癌安排中的阳性表达率为47.4%,45/95，在早发搬运组鼻咽癌安排中的阳性率为26.7%，低于无搬运组的60.0%的蛋白表达率，差异有显着性,P《0.05，故以为nm23-H1的阴性表达与鼻咽癌早发搬运有关。刘书静等［14］发现nm23-H1在伴有脑搬运的鼻咽癌安排中表达的阳性率为40%，低于不伴有脑搬运的鼻咽癌安排中nm23-H1蛋白71.3%的表达阳性率,P《0.05。

　　5、P16基因

　　P16为细胞周期蛋白依赖性激酶,Cyclin dependent kinase，CDK的首要按捺因子，是迄今为止所发现的人类榜首个最直接按捺肿瘤产生的细胞固有成分。P16基因的失活在人类多种肿瘤中广泛存在，包含神经胶质瘤、黑色素瘤、头颈部肿瘤、胃癌、鼻咽癌等，首要骤变办法有失活,缺失、骤变和5‘cpG岛甲基化等。失活首要有两种办法：一种是基因大片断缺失，包含单等位基因的杂合性缺失和双等位基因的纯合性缺失；另一种是基因内骤变，骤变多产生在外显子。 研讨 成果显现，P16基因第二外显子是骤变好发部位。P16是抑癌基因，能特异性地按捺细胞周期蛋白依赖性激酶4,CDK4，使Rb蛋白坚持去磷酸化且结合转录因子E2F，进而使细胞阻滞于G1期［15］，一旦P16失活，细胞G1期缩短，细胞提早进入S期，细胞成长加快，终究导致癌症的产生。研讨标明P16的失活与鼻咽癌的产生和 展开 密切相关。

　　检测不同鼻咽安排中的P16蛋白发现：鼻咽癌安排P16蛋白的阳性率为30.55%，鼻咽黏膜缓慢炎症安排及鼻咽黏膜中、重度异型增生安排中P16蛋白的阳性率为100%，前者显着低于后者,P《0.01；在无颈部淋巴结搬运组的阳性率为46.66%，伴有颈部淋巴结搬运组的阳性率为19.04%，前者显着高于后者,P《0.05，故以为P16蛋白的缺失或许与鼻咽癌的产生、展开和搬运有关。

　　P16蛋白表达与NKC患者的5年生存率有显着的相关性，生存期5年内者，其缺失率为60.0%,36/60；生存期5年以上者，其缺失率为20.0%,6/30，P《0.05。有、无远处器官搬运的病例P16蛋白阴性率别离为81.8%,9/11和41.8%,33/79，P《0.05。而有、无颅底损坏和颅神经侵略病例P16蛋白阴性率别离为41.7%,10/24和48.5%,32/66，P》0.05。23例NKC中未检测到P16基因外显子1,榜首外显子的缺失，但有10例p16基因外显子2,第二外显子的缺失，缺失率为43.4%,10/23；一起检测到2例外显子1的反常甲基化，高甲基化率为8.7%,2/23；总骤变率为52.1%,12/23。能够为在NKC的产生展开进程中，P16基因缺失起着重要的效果；P16蛋白表达与NKC患者的5年生存率和远处搬运有必定的相关性，而与NKC的部分安排侵略无显着相关性。

　　综上所述，作为鼻咽癌的相关基因，Bcl-2、Bcl-xL、LMP-1基因的高表达以及Bax、Bcl-xS、p53、nm23-H1、p16基因的低表达或表达产品反常,如表达产品功用损失均可促进鼻咽癌的产生和展开，所以咱们能够把这两组基因别离作为鼻咽癌的候选原癌基因和候选抑癌基因。更深化地展开鼻咽癌相关基因的研讨，将鼻咽癌的相关基因研讨成果运用于临床，不光有利于清晰鼻咽癌的病因和发病机制，最重要的是基因药物合作放疗、化疗归纳医治鼻咽癌，为治好鼻咽癌供给了可行的途径。

　　以上是关于“鼻咽癌相关基因的研讨成为鼻咽癌医治的有用办法之一”的文章介绍，关于很多癌症患者来说，进行手术切除肿瘤后，最忧虑的就是搬运和复发，一旦呈现搬运和复发，便会添加医治的难度，患者很有或许因此而失掉生命，手术后当即运用自体免疫细胞疗法，能敏捷清楚散在癌细胞和细小病灶，有用防备肿瘤复发搬运，而且循序进步免疫力。